Umfangreiche Genanalyse von Prostatatumoren bringt Fortschritte für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs

Ein internationales Team von Krebsforschern hat das Tumorerbgut von fast 300 Prostatakrebs-Patienten unter die Lupe genommen. Dabei fanden die Wissenschaftler heraus, dass ein erbgutveränderndes Enzym für die früh auftretenden Mutationen verantwortlich ist. Sie entdeckten außerdem einen möglichen Biomarker, der früh auf aggressiven Verlauf der Erkrankung hinweisen könnte und entwickelten anhand der Mutationsmuster aller Patienten ein Computermodell, das Ärzten dabei hilft, besser zwischen aggressiven und weniger aggressiven Tumoren zu unterscheiden.

Allein in Deutschland wird jährlich bei etwa 60.000 Männern Prostatakrebs diagnostiziert. Viele Betroffenen stehen nach dieser Diagnose vor einer schwierigen Entscheidung: Ist eine Operation oder eine Strahlentherapie notwendig oder reicht es, lokal begrenzte Tumoren aktiv zu überwachen? Dies ist für viele Patienten eine Option, um die teilweise erheblichen Nebenwirkungen der invasiven Behandlung zu vermeiden.
„Um die Patienten in dieser Situation besser beraten zu können, wäre es extrem hilfreich, Biomarker zu kennen, die Ärzten dabei helfen, zwischen aggressiven und weniger aggressiven Tumoren zu unterscheiden“, sagt Dr. Clarissa Gerhäuser vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).

Früh auftretender Prostatakrebs im Fokus

Gemeinsam mit Wissenschaftlern von der Universität Kopenhagen sowie vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL), dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, dem Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik sowie der Charité Universitätsmedizin in Berlin haben Gerhäuser und Kollegen vom DKFZ nun das Erbgut von Prostatatumoren einer umfassenden molekularen Analyse unterzogen. Die Untersuchung schloss fast 300 Patienten ein, von denen ein Großteil bereits vor dem 55. Lebensjahr an Prostatakrebs erkrankt war. Die Wissenschaftler kombinierten Sequenzanalyse mit Untersuchungen der Genaktivität und der epigenetischen Markierungen, die an das Erbgut angeheftet sind. Die Studie ist das Ergebnis einer großen transnationalen Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern aus Deutschland, Norwegen, Kanada und Dänemark.
„Wir haben uns besonders auf sehr frühe Tumoren konzentriert, um herauszufinden, was überhaupt dazu führt, dass Prostatakrebs entsteht. Beim Vergleich mit bereits weiter fortgeschrittenen Tumoren konnten wir dabei beobachten, wie im Verlauf der Tumorevolution quasi im Uhrzeigertakt neue Mutationen hinzukommen“, erklärt Gerhäuser.

Überaktive APOBEC-Enzyme

Die meisten dieser frühen Mutationen gehen vermutlich auf das Konto bestimmter Enzyme: Die Gruppe der APOBEC-Enzyme ist Bestandteil des angeborenen Immunsystems der Säugetiere. Sie schädigen das Erbgut bestimmter Viren und reduzieren so deren Lebensfähigkeit. Andererseits sind überaktive APOBEC-Enzyme bereits als Ursache krebsfördernder Mutationen aufgefallen. „Wir gehen davon aus, dass APOBEC die Prostatazellen langsam, aber konstant verändert – jedes Mal, wenn sich die Zelle teilt. So sammeln sich im Verlauf von vielleicht 20 Jahren vielleicht 10 bis 20 Mutationen an“, sagt Koautor Jan Korbel vom EMBL.
„Das häufigste Onkogen bei Prostatakrebs entsteht durch eine bestimmte Fusion von Genen. Ob APOBEC dahinter steckt, können wir nicht mit Sicherheit sagen. Aber es gibt einen starken Zusammenhang zwischen solchen Genfusionen und der APOBEC-Aktivität“, erklärt Studienleiter Joachim Weischenfeldt, Rigshospitalet und Universität Kopenhagen sowie Charité Universitätsmedizin Berlin.

Kandidat für Prognosemarkery

Die Forscher haben auch ein mutmaßliches neuartiges Onkogen bei Prostatakrebs – ESRP1 – gefunden, das mit sehr schnell teilendem und hochaggressivem Prostatakrebs assoziiert ist. Die Korrelation zwischen Aggressivität und der Verdopplung des ESPR1-Gens konnten die Wissenschaftler an einer Sammlung von fast 12.000 Gewebeproben von Prostatatumoren bestätigen. Die ESPR1-Mutation ist ein aussichtsreicher Kandidat für einen Prognosemarker, der bereits im frühen Stadium der Krebserkrankung nachweisbar ist.

Epigenetischer Prostatakrebs-Index

Anhand von epigenetischen Markern entwickelte Clarissa Gerhäuser „PEPCI“, einen epigenetischen Prostatakrebs-Index, der eine einfache Vorhersage der Tumoraggressivität erlaubt. Unter Berücksichtigung von PEPCI und Genexpressionsmustern konnte das Forscherteam die Tumoren in vier Gruppen aufteilen, die sich im Verlauf der Erkrankung unterscheiden. Die aggressivste Gruppe umfasst die Tumoren mit der ESPR1-Mutation.

Computermodell erlaubt Prognose des Krankheitsverlaufs

Alle bei der Analyse gefundenen Mutationen speisten die Forscher in ein „PRESCIENT“ getauftes Computermodell ein, das bei der Vorhersage helfen soll, wie sich Prostatakrebs bei einem bestimmten Patienten entwickeln wird. „In den kommenden Jahren werden wir Daten von mehreren tausend weiteren Patienten sammeln und PRESCIENT damit füttern. Das wird das Modell weiter erheblich verbessern“, sagt Prof. Thorsten Schlomm von der Charité, Universitätsmedizin Berlin, ebenfalls Seniorautor der Studie, und erklärt: „Hat ein Patient einen bestimmten Satz von Mutationen, so können wir mit PRESCIENT vorhersagen, welche Mutation am wahrscheinlichsten als nächste auftritt und auch, ob und wie sie sich auf die klinische Situation des Patienten auswirken wird.“
PRESCIENT wird derzeit in der Charité in Berlin in die klinische Versorgung implementiert. „Unser Team arbeitet derzeit daran, das Computermodell an der Charité in die Behandlungsstrategie einzubinden, um vor einer Therapie deren Erfolg zu simulieren“, so Schlomm. Wir rechnen mit einem Zeithorizont von zwei bis drei Jahren, bis das algorithmenbasierte Vorgehen vollständig etabliert ist.“
Um die Verlässlichkeit der Vorhersage zu verbessern, plant das Forschungskonsortium, in den nächsten Jahren zusammen mit dem neu gegründeten Hauptstadt-Urologie-Netzwerk – einem Zusammenschluss der Charité mit niedergelassenen Urologen in Berlin und Brandenburg – zusätzliche Daten von einigen tausend Patienten zu sammeln und in das Computermodell einfließen zu lassen. In Zukunft soll das Programm Ärztinnen und Ärzten die Entscheidung erleichtern, welche individuelle Therapie bei welchem Patienten angeraten ist.

  • Deutsches Krebsforschungszentrum, Charité – Universitätsmedizin Berlin

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Zuletzt aktualisiert: 25.07.2019